Comparative study of effectiveness between nicardipine, nifedipine, salbutamol about tocolyse of preterm labor in tropical environnement in Benin

juillet 2014, par Tshabu-Aguèmon C , Adisso S , Sacca J , Noutchozounkpo B , de Souza J

Introduction

Selon Merger, l’accouchement prématuré est l’accouchement qui se produit entre 6 mois et 8 mois et 1/2, c’est-à-dire entre la 28e et la fin de la 37e semaine d’aménorrhée [1]. Les progrès de la néonatologie ont permis d’abaisser la limite inférieure de la prématurité à 24 voire à 22 semaines d’aménorrhée. Ainsi donc pour l’Organisation Mondiale de la Santé, l’accouchement prématuré est l’expulsion d’un produit de conception pesant au moins 500 grammes et manifestant des signes de vie. Si le poids est inconnu, on retient un âge gestationnel ≥ 22 SA ou une taille ≥ 25 cm [2]. La prématurité pose un problème de santé publique de par sa fréquence. A la Clinique Universitaire de Gynécologie Obstétrique (CUGO) du Centre National Hospitalier et Universitaire Hubert Koutoukou Maga (CNHU-HKM) la fréquence des accouchements prématurés était de 9,5% en 2005. Cette prématurité entrainerait une mortalité périnatale 20 fois supérieure à celle des enfants nés à terme. Il importe alors d’éviter la prématurité par une prise en charge adéquate des menaces d’accouchement prématuré (MAP) dans des conditions qui entrainent d’effets secondaires pour la mère et le fœtus. La prévention de l’accouchement prématuré est au premier rang des préoccupations de l’obstétricien, l’avenir des prématurés étant compromis comme l’indiquent Takpara I. et all. qui rapportent que les causes de morbi-mortalité néonatale étaient dominées par la prématurité dans 48% des cas. Cette prévention passe par le dépistage des patientes à risque d’accouchement prématuré et la prise en charge de la menace d’accouchement prématuré [3]. La menace d’accouchement prématuré dans 62,6% des cas, est l’une des principales causes d’hospitalisation au cours de la grossesse selon Randriambololona D. et all. à Madagascar, et conduit à un accouchement prématuré dans près de 50 % des cas [4]. Dans la prise en charge de la menace d’accouchement prématuré vient au premier plan la tocolyse qui est un traitement visant à diminuer ou arrêter les contractions utérines avec pour objectif de prolonger la grossesse afin de limiter les conséquences de la prématurité en termes de mortalité et de morbidité néonatale. Les tocolytiques les plus couramment utilisés sont les bêtamimétiques (salbutamol), les antagonistes de l’ocytocine (atosiban) et les inhibiteurs calciques (nifédipine et nicardipine). Le choix de l’arsenal thérapeutique, dans le souci d’un traitement peu couteux s’est tourné vers les inhibiteurs calciques (nifédipine et nicardipine) qui ne possèdent pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de la MAP mais leur efficacité tocolytique a été démontrée par plusieurs essais randomisés [18,21,22]. Dans ce contexte, il nous paraît opportun d’étudier dans notre milieu tropical, l’efficacité des inhibiteurs calciques et des bêtamimétiques dans la prise en charge des MAP. Ces molécules sont utilisées à la CUGO depuis 2006 dans cette indication mais aucune étude n’a effectué une mise au point sur leur tolérance. L’objectif était de comparer l’efficacité des bêtamimétiques (salbutamol) et des anticalciques (nifédipine et nicardipine) dans la tocolyse des menaces d’accouchement prématuré.

Patientes et méthode

Il s’agissait d’une étude analytique d’observation avec collecte de données prospective. Elle est étalée sur une période de un an (du 01 Janvier 2012 au 31 Décembre 2012). La population d’étude était constituée de toutes les gestantes admises à la CUGO pour menace d’accouchement prématuré et ayant bénéficié d’une tocolyse à la nicardipine, à la nifédipine ou au salbutamol. Toutes les gestantes présentant des contractions utérines avec modification du col sur un terme entre 28 SA et 36 SA + 06 jours pendant la période d’étude et ayant donné leur consentement éclairé étaient incluses. Il s’agit d’un échantillonnage exhaustif. L’ordre d’administration des tocolytiques a été choisi de façon arbitraire. Ainsi la première gestante était tocolysée avec la nicardipine, la seconde avec la nifédipine et la troisième avec le salbutamol. Si une gestante présentait une contre-indication à la molécule qui devait lui être utilisée, on changait de molécule et la gestante n’était plus incluse dans l’étude. Celle qui présentait des effets indésirables à l’une ou l’autre des molécules l’arrêtait et la remplaçait par une autre de notre choix. Le traitement tocolytique était considéré comme une réussite en absence d’accouchement prématuré dans les 48 heures qui suivaient le début du traitement sans changement de molécule. Il est considéré comme un échec s’il y a persistance des contractions utérines au-delà ou un accouchement prématuré avant les 48 heures. Comme outils de collecte, nous avions utilisé : la fiche d’enquête, la fiche du score de Baumgarten et la fiche de Coefficient de Risque d’Accouchement Prématuré (CRAP). Dans un premier temps, les patientes admises pour menace d’accouchement prématuré étaient recensées au fur et à mesure avec en mention le numéro de dossier et les informations obtenues à l’examen initial. Dans un second temps, nous prenions les dossiers des malades concernées pour recueillir les informations utiles relatives à l’examen de la 48ème heure et après accouchement. Les différentes données étaient saisies sur ordinateur puis analysées à l’aide des logiciels EPI INFO et SPSS. Pour la comparaison des variables qualitatives nous avions utilisé les tests statistiques de Khi carré de Pearson, le test de khi2 corrigé ou encore le test exact de Fisher. Pour les variables numériques nous avions procédé à une analyse des variances. Les tests statistiques des résultats étaient effectués au seuil alpha égal à 0.05 que nous avions considéré comme statistiquement significatif. Au total, 198 gestantes étaient recensées. Toutes les gestantes entrant dans notre étude avaient reçu chacune un formulaire de consentement. Pour celles qui n’étaient pas instruites, il leur était expliqué les risques encourus. Tout au long de notre étude le respect des valeurs, de la pudeur, des droits et lois propres à l’individu étaient observés. L’anonymat était respecté et Il n’existait pas de conflit d’intérêt

Résultats

La tranche d’âge de 26-30 ans était la plus représentée. La moyenne d’âge était de 28,75 ans avec des extrêmes de 17 ans et de 39 ans. Les multigestes et les paucigestes représentaient la plus grande proportion de notre échantillon avec respectivement 43,93% et 40,90%. Les paucipares et les primipares étaient respectivement représentés par 39,4% et 25,8%. La majorité de notre population d’étude était constituée de fonctionnaires (34,8%), de ménagères (10,6%) puis l’ensemble des revendeuses, des élèves et étudiantes et des artisanes représentaient 54,6%. Les drépanocytaires faisaient 4,5% des cas et les gestantes séropositives au VIH étaient à 7,6%. Il y avait 27,3% de cas d’antécédent d’avortement tardif et 21,2% avec des antécédents d’accouchement prématuré. De notre population 34,8%, avaient fait moins de 3 consultations prénatales.
De nos 198 patientes, 51,5% (n=102) avaient un âge gestationnel compris entre 32SA+1jr et 34 SA et 37,9% (n=75) entre 28 et 32 SA. Chez 51 gestantes soit 25,8%, il s’agissait d’une grossesse gémellaire. Dans le groupe de la nicardipine, 40,9% (n=27) avaient un CRAP appréciable et 18,2% (n=12) un CRAP grave. Dans le groupe de la nifédipine, 45,5% (n=30) avaient un CRAP appréciable et 13,6% (n=09) un CRAP grave. Dans le groupe du salbutamol, 50% (n=33) avaient un CRAP appréciable (tableau I).

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Dans le groupe de la nicardipine, 68,2% (n=45) avaient un score de Baumgarten entre 3 et 6. Dans celui de la nifédipine, 81,8% (n=54) avaient un score de Baumgarten entre 3 et 6 et dans le groupe du salbutamol, 81,8% (n=54) avaient un score de Baumgarten entre 3 et 6 (tableau II).

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De notre population d’étude, 06,06% (n=12) avaient reçu un traitement anti palustre, 25,75% (n=51) un anti anémique, 48,47% (n=96) une antibiothérapie et 19,69% (n=39) observaient un repos strict au lit. Toutes les gestantes avaient un délai de mise en route de traitement inférieur à 2 heures. Dans le groupe nicardipine, les contractions utérines s’étaient arrêtées dans les 12 heures chez 30 gestantes (45,5%), chez 18 gestantes (27,3%) dans le groupe nifédipine et chez 06 gestantes (9,1%) dans le groupe salbutamol (tableau III)

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Dans le groupe nicardipine, 4,54% (n=03) des gestantes avaient présenté un OAP, dans le groupe salbutamol, 18,18% (n=12) ont présenté des effets secondaires parmi lesquels 03 cas d’OAP et 09 cas d’hypotension artérielle et aucun effet secondaire n’était enregistré dans le groupe nifédipine. 48 réussites (72,72%) et 18 échecs (27,27%) dont 15 accouchements dans les 48 heures et 03 cas d’OAP étaient notés dans le groupe nicardipine, 51 réussites (77,27%) et 15 échecs (09,09%) sans cas d’intolérance dans le groupe nifédipine et 42 réussites (63,63%) et 24 échecs (36,36%) regroupant 12 accouchements dans les 48 heures et 12 cas d’intolérance dans le groupe salbutamol (tableau IV).

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Dans le groupe nicardipine, la grossesse a été prolongée de plus de 02 semaines chez 48 gestantes (72,72%) et le délai moyen de prolongation était de 20 jours. Dans le groupe nifédipine, la grossesse a été prolongée de plus de 02 semaines chez 42 gestantes (63,63%) et le délai moyen de prolongation était de 16 jours. Dans le groupe salbutamol, la grossesse a été prolongée de plus de 02 semaines chez 39 patientes (59,09%) et le délai moyen de prolongation était de 18 jours.
Discussion
Le résultat du test de Chi2 révèle une indépendance entre la gravité selon le CRAP et le type de molécule utilisé (p = 0,978). La MAP n’était pas plus grave dans un groupe que dans un autre. Le résultat du test de Chi2 révèle une indépendance entre la gravité selon le score de Baumgarten et le type de molécule utilisé (p = 0,460). Pour ce qui est du délai d’arrêt des contractions utérines, un modèle de régression logistique a été utilisé afin d’apprécier l’efficacité de la nicardipine en comparaison à celle du salbutamol d’une part, et de l’efficacité de la nifédipine en comparaison à celle du salbutamol d’autre part. Ce modèle était globalement significatif au seuil de 5% (p = 0,020). Il en ressort que les patientes traitées à la nicardipine ont 8,3 fois plus de chance de voir leurs contractions s’arrêter dans un délai inférieur à 12 heures comparativement à celles traitées au salbutamol au seuil de 5% (p = 0,013).Par contre, pour les patientes traitées à la nifédipine comparativement à celles traitées au salbutamol, l’effet sur les délais d’arrêt des contractions n’est pas perceptible (p = 0,134). 03 cas d’intolérance (OAP) étaient notés chez les gestantes traitées à la nicardipine et aucun effet secondaire dans le groupe nifédipine. Laas E. et Al. dans une étude réalisée en 2012 sur 110 patientes traitées par la nicardipine et 67 patientes traitées par la nifédipine, retrouvaient 31% d’effets secondaires pour la nicardipine et 16% d’effets secondaires pour la nifédipine [5]. Le Ray C. dans une étude réalisée en 2010 sur 211 patientes traitées par la nicardipine et 93 patientes traitées par la nifédipine, retrouvait 6,2% d’effets secondaires pour la nicardipine et 2,1% pour la nifédipine [6]. Il existe donc une meilleure tolérance de la nifédipine. Pour les patientes traitées au salbutamol, nous avons noté 12 cas d’intolérance (09 cas d’hypotension artérielle et 03 cas d’OAP), soit 18,18%. Selon Romero R. et Al. Une étude réalisée sur 733 patientes révélait 81,2% d’effets secondaires au salbutamol [7]. Les études de Oei SG. et al. Tsatsaris V. et al. , King JF.et al. et Jannet D. et al montraient une meilleure tolérance des inhibiteurs calciques comparativement au salbutamol et sont moins fréquemment arrêtés pour mauvaise tolérance [8-11]. Néanmoins des cas d’OAP avec utilisation de la nicardipine en intra veineux sur grossesse multiple ont été notés [12]. Ces résultats confirment l’avantage de l’utilisation de la nicardipine et de la nifédipine par rapport aux bêtamimétiques à cause de leur tolérance nettement supérieure à ces dernières molécules. Dans le groupe nicardipine ; il y avait 72,72% réussites et 02 cas d’intolérance ayant nécessité un changement de molécule. Le relai a été pris avec la nifédipine qui a permis de prolonger la grossesse. Jannet D. et Al dans une étude réalisée en 1997 et comparant l’efficacité de la nicardipine IV et du salbutamol IV sur deux groupes de 45 patientes, retrouvaient une supériorité de la nicardipine [11]. Dans le groupe de la nifédipine, il y avait 51 réussites (77,27%). SY T. note 86,8% de réussite après le début de la tocolyse à la nifédipine [13]. King JF et al concluaient à la supériorité des inhibiteurs calciques sur les bêtamimétiques [10]. Dans le groupe du salbutamol, il y avait 42 réussites (63,63%) et 12 cas d’intolérance ayant nécessité un relai avec la nicardipine et la nifédipine entrainant un prolongement des grossesses. Selon BJOG, une étude réalisée sur 733 patientes soumises au salbutamol, a révélé 88,9% de réussite [14]. La grossesse a été prolongée de plus de 02 semaines chez 72,72% des gestantes traitées à la nicardipine et chez 63,63% des gestantes traitées à la nifédipine. Le Ray C. dans une étude portant sur 211 patientes traitées à la nicardipine et 93 traitées à la nifédipine, a retrouvé un délai moyen de prolongation de 36 jours pour la nicardipine et de 44 jours pour la nifédipine [14]. Pour les patientes traitées au salbutamol, dans 59,09% des cas, la grossesse a été prolongée aussi de plus de 02 semaines. Evina A. dans une étude sur le salbutamol a retrouvé un gain de 3 semaines + 5jours. Au regard de l’étude des 03 molécules utilisées, le delai de prolongation de la grossesse semble être le même.
Conclusion : Il ressort de notre étude, que la nifédipine peut être utilisée comme tocolytique de première intention compte tenu de son efficacité et de ses effets secondaires négligeables. Sa présentation sous forme galénique en comprimés lui confère un avantage dans les prestations obstétricales des centres de santé en zones suburbaine et rurale où les produits médicamenteux injectables sont sujets à un mauvais conditionnement et souvent en rupture de stock.

Références

1. Merger R, Levy J, Melchior J, MAP et accouchement prématuré spontané. Précis d’obstétrique 6e édition Paris Masson 2001:597p.
2. Horowitz J, Guyon F, Roux D, Duecq JP. Accouchement prématuré. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Obstétrique 5-076-A-10,1996:10p.
3. Takpara I, Adisso S, Lokossou A. Risque fœtal périnatal et pronostic de la grossesse et de l’accouchement gémellaire à la Clinique Universitaire de Gynécologie et Obstétrique du CNHU de Cotonou, Benin, étude rétrospective descriptive. In clinics in mother and child Heath 2007 ; 4:2.
4. Randriambolona D. Menace d’accouchement prématuré : à propos de 195 cas au service de gynécologie obstétrique de Befelatanana, Madagascar 2009 ; 55 : 9-8.
5. Laas E., Deis S., Haddad B., Kayem G. Comparaison de la fréquence des complications maternelles de la nifédipine et de la nicardipine en cas de menace d’accouchement prématuré à membranes intactes : étude historique portant sur deux périodes consécutives. Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction, In Press, Corrected Proof ,6 July 2012.
6. Le Ray C. Utilisation de la nicardipine et nicardipine dans le traitement de la menace d’accouchement prématuré : données observationnelles en population. Journal de Gynécologie obstétrique et Biologie de la reproduction 2010,39 ; 490-497.
7. Romero R., Sibai B.M. Sanchez-Ramos L. et Al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor : a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with
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8. Oei S.G., Mol B.W., De Kleine M.J., et Al. Nifédipine versus ritotrine for suppression of preterm labor ; a meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 1999 ; 78 : 783-8.
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10. King J.F., Flenady V.J., Papatsonis D.N., et Al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labor. Cochrane Database Syst Rev. 2003 ;( 1) : CD002255.
11. Jannet D., Abankwa A., Guyard B., Carbonne B., Marpeau L., Milliez J. Nicardipine versus salbutamol in the treatment of premature labor : a prospective randomized study. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, 73, 1, May 1997, 11-16.
12. Bobitt J. R. et Al. Amniotic fluid infection as determined by transabdominal amniocentesis in patients with intact membrane in preterm labor. Am J.Obstet.Gynecol.1981 ; 140 : 947-951.
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14. The Worlwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group BJOG. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm. labor. 2001 ; 108 : 133-42.

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